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Nat Comm丨刘峰组揭示初级纤毛在造血发育中的关键作用

作者:zhangyun 发布时间:2019/4/26 9:00:00
本文经授权转载自微信公众号BioArt(ID:biogossip)

责编 | 酶美


血液系统维持机体稳态必不可少的系统,同时对生物体的免疫防御和组织发育起到至关重要的作用。造血系统异常会引发诸多恶性血液疾病,如白血病、贫血和再生贫血障碍等。造血干细胞因具有自我更新和分化为各系血细胞的能力,而成为治疗多种血液疾病的核心组分。因此,造血干细胞的体内发育和体外诱导扩增已成为当今科学界的研究热点。在脊椎动物发育过程中,造血干细胞首先由主动脉腹侧壁的生血内皮通过内皮-造血转化过程产生,随后通过自我更新与分化维持机体的终生造血【1-3】。目前,虽已发现多个调控造血干细胞产生的关键基因和信号通路,但是,人们对于造血干细胞发育动态调控机制的了解仍不完善。


中国科学院动物研究所刘峰研究员领导的血液与心血管发育研究组与国家生物医学分析中心张学敏/李慧艳团队在前期合作研究中,首次揭示中心体蛋白FSD1在纤毛发生中的作用。敲除FSD1导致纤毛发生和早期胚胎发育缺陷。机制研究表明,敲低FSD1或者其他微管锚定蛋白导致纤毛过渡区组装因子Cep290从中心卫星解离,阻止纤毛过渡区形成,进而影响纤毛发生【4】


2019年4月23日,刘峰研究组在Nature communications 杂志上发表论文:“Primary cilia regulate hematopoietic stem and progenitor cell specification through Notch signaling in zebrafish”,揭示了初级纤毛(primary cilia)在造血发育中的作用【5】


 

在此研究中,研究人员充分利用斑马鱼胚胎活体观察的优势,通过激光共聚焦显微镜观察,发现斑马鱼血管内皮细胞也存在纤毛,而且随着发育进程(受精后32至52小时)斑马鱼主动脉-性腺-中肾区的内皮细胞中初级纤毛数量逐渐变少。敲低或敲除纤毛发生关键基因fsd1ift88后,斑马鱼胚胎期造血干细胞的产生受到抑制,生血内皮特化发生缺陷。深入的机制研究发现,Notch信号通路相关基因在fsd1敲低胚胎中表达水平显著下调。体外实验证实,在纤毛受损的人视网膜色素上皮细胞中,Notch1的胞内区域入核的细胞比例明显下降。在斑马鱼胚胎中过表达Notch1的胞内区域NICD,可以回救纤毛发生相关基因敲低胚胎中造血干细胞发育缺陷的表型。



总的来说,该研究首次阐述了初级纤毛在造血发育中的作用,为将来能够体外成功诱导产生造血干细胞提供新的理论依据。


据悉,中国科学院动物研究所博士研究生刘志彬为第一作者,刘峰研究员、中国医科院血液学研究所王璐研究员为共同通讯作者,国家生物医学分析中心李慧艳研究员对本项目提供了大力支持。


原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09403-7


参考文献

1.Boisset, J. C. et al. In vivo imaging of haematopoietic cells emerging from the mouse aortic endothelium. Nature 464, 116-120, doi:10.1038/nature08764 (2010).

2.Kissa, K. & Herbomel, P. Blood stem cells emerge from aortic endothelium by a novel type of cell transition. Nature 464, 112-115, doi:10.1038/nature08761 (2010).

3.Bertrand, J. Y. et al. Haematopoietic stem cells derive directly from aortic endothelium during development. Nature 464, 108-111, doi:10.1038/nature08738 (2010).

4.    Tu, H. Q. et al. Microtubule asters anchored by FSD1 control axoneme assembly and ciliogenesis. Nature communications 9, 5277, doi:10.1038/s41467-018-07664-2 (2018).

5.Liu, Z. et al. Primary cilia regulate hematopoietic stem and progenitor cell specification through Notch signaling in zebrafish. Nature communications 10, 1839, doi:10.1038/s41467-019-09403-7 (2019).


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