杜震宇组揭示线粒体脂肪酸β-氧化受抑制引发鱼类能量代谢的稳态重塑

撰文 | 李玲玉

       鱼类是人类的重要食物、尤其是蛋白质的重要来源，蓬勃发展的水产养殖业为人类提供了大量的优质蛋白和其它营养素。然而，由于鱼类不能有效地利用廉价的饲料碳水化合物，而往往倾向于分解蛋白质来提供能量，从而限制了饲料中蛋白质在鱼体的沉积。因此，如何提高鱼类对碳水化合物的利用率、提高蛋白质沉积率，是鱼类营养学的重大科学问题。

       和哺乳动物一样，鱼类的生理能量主要由脂肪、碳水化合物和蛋白质供给，而这三者的能量供应总量和比例分配受到机体的精密调控而维持在一个相对稳定的状态（能量内稳态，Energy Homeostasis）。那么，设想如果改变其中某种营养素的能量供给，是否会改变其它营养素的代谢模式，从而通过代谢重编程（Metabolic Reprograming）来重塑新的能量稳态呢？更具体地说，如果阻断脂肪分解供能，鱼类对碳水化合物和蛋白质的代谢模式又会发生怎样的改变呢？能提高鱼类对碳水化合物的利用效率吗？遗憾的是，在鱼类营养生理研究领域，能量内稳态和代谢重编程的研究尚基本处于空白。

       为验证以上科学假说，华东师范大学水生动物营养与环境健康实验室（LANEH）杜震宇教授课题组近年来围绕线粒体脂肪酸β-氧化（FAO）过程开展了大量前期研究。这是因为线粒体脂肪酸β-氧化（FAO）系统是细胞由脂肪获得能量供应的重要过程，在维持细胞能量内稳态中发挥至关重要的作用。杜震宇课题组的前期工作首先证明L-肉碱、肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）和过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）均是鱼类线粒体FAO过程的重要调控因子、关键酶或调控元件，可作为鱼类能量代谢研究的重要调控靶点。在此基础上，杜震宇课题组建立了低肉碱尼罗罗非鱼（Oreochromis niloticus）模型，并运用基因编辑技术分别构建了cpt1b和pparab基因敲除的斑马鱼模型，以此探究线粒体FAO受抑制对鱼类能量代谢和蛋白质沉积的影响。

       通过在这些模型鱼类上的长期研究，课题组最新的研究结果发现，肉碱缺乏、CPT1和PPARα缺失均能导致实验鱼线粒体FAO受抑制，从而减少了来自于脂肪的能量供应。然而，实验鱼的糖代谢信号通路随之被激活，糖酵解和源自葡萄糖的氧化供能效率大大提升，显著促进了实验鱼对碳水化合物的利用效率。更令人意外的是，实验鱼的蛋白合成信号通路也被激活，而蛋白质降解通路受到抑制，这导致实验鱼的蛋白质沉积增加而分解减少，最终体现出鱼体蛋白质含量浓度的上升。这些工作证实，对脂肪供能代谢过程的改变，的确可以引发鱼类的代谢重编程，并导致能量稳态的重塑。

图1 抑制线粒体FAO激活AMPK/AKT-mTOR信号流而引发代谢重编程从而促进糖利用和蛋白质沉积

       本研究成果在证明线粒体FAO系统在鱼类能量内稳态调节和蛋白质沉积方面发挥重要作用之外，更证明了在其它营养素供能不足时（如脂分解供能抑制），鱼类其实具有较高的碳水化合物利用潜能，这是对传统鱼类营养学理论认为鱼类天然利用碳水化合物能力低下的修正与发展。此外，本工作也提示：能量稳态调控或许能够成为增加动物蛋白质沉积、提高人类蛋白质供应的新途径。希望本研究工作的成果能够推动鱼类能量内稳态调节的研究进程，为解决养殖鱼类营养素的高效利用和蛋白质沉积等重大学术和产业问题提供新见解和新思路。

       不过，本研究工作也给当前的鱼类营养学理论带来了挑战。目前的鱼类营养学理论认为，促进脂肪或碳水化合物的分解供能均可以发挥“蛋白质节约作用”，促进鱼类生长、提高蛋白质沉积率。而杜震宇课题组的前期工作也证实：通过提高体内肉碱浓度促进线粒体FAO可以改善由于能量摄入过高而导致的鱼类代谢失衡。当然，这些研究工作之间，由于实验条件不同，其代谢机制也有所不同，殊途同归亦非不可能。因此，如何更精准地理解鱼类在不同营养和代谢状态下的能量稳态调控机制，将会是今后鱼类营养代谢研究的一个重要课题。

       近日，上述研究的两篇关键论文已先后在国际营养学权威期刊The Journal of Nutrition和生理学权威期刊The Journal of Physiology上发表。研究论文的第一作者均为华东师大生科院LANEH实验室博士生李玲玉，通讯作者为杜震宇教授。该工作得到“蓝色粮仓”国家重点研发项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目的支持。

参考文献：

1.  Li LY, Li JM, Ning LJ, Lu DL, Luo Y, MaQ, Limbu SM, Li DL, Chen LQ, Lodhi IJ, Degrace P, Zhang ML, Du ZY* (2020). Mitochondrialfatty acid β-oxidation inhibition promotes glucose utilization and proteindeposition through energy homeostasis remodeling in fish. The Journal of Nutrition. https://doi.org/10.1093/jn/nxaa187.

2. Li LY, Lv HB, Jiang ZY, Fang Q, ChenLQ, Zhang ML, Du ZY* (2020).Peroxisomal proliferator-activated receptor α-b deficiency induces thereprogramming of nutrient metabolism in zebrafish. The Journal of Physiology. https://doi.org/10.1113/JP279814.