Chinese | English
用户名 密码 验证码 验证码
联系客服
当前位置:首页 > 详细信息

中国医科院血研所王璐/朱平组揭示DNA甲基化影响造血干祖细胞产生的新机制

作者:luojiao 发布时间:2022/5/10 9:00:00
在脊椎动物胚胎造血发育过程中,造血干祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells ,HSPCs)由生血内皮细胞(hemogenic endothelial cells ,HECs)通过内皮-造血转化(Endothelial-to-hematopoietic-transition,EHT)产生[1, 2]。在这个过程中,HECs通过改变细胞形态并调控动脉程序以获得造血特性[3, 4]。鉴定激活造血过程或抑制动脉特性的调控因子是解析HSPC产生机制的关键,对体外诱导造血干细胞具有重要的临床指导意义。 

DNA甲基化在调控基因表达、维持基因组印记、X染色体沉默和调控胚胎发育等方面起着重要作用[5-8]。以往的研究报道了在胚胎发育过程中,DNA甲基化对HSPC产生十分重要[9]。然而,全基因组水平的DNA甲基化修饰调控HSPC细胞命运决定的机制尚不清楚。 

2022年5月3日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)王璐、朱平团队合作在Development杂志在线发表了题为“DNA methylation safeguards generation of hematopoietic stem and progenitor cell by repression of Notch signaling”的研究论文,该研究利用斑马鱼模型,描绘了HSPC产生过程中DNA甲基化的动态图谱,揭示了DNA甲基化通过抑制Notch相关基因促进造血干祖细胞产生的新机制。



研究人员选取造血干细胞产生的关键时间点(36 hpf),分选内皮细胞(endothelial cells,ECs)、HECs和HSPCs,利用全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)和转录组测序(RNA-seq)技术进行深入分析。基于WGBS数据,研究人员鉴定了细胞类型特异的差异甲基化区域(DMRs),描绘了HSPC产生过程中DNA甲基化的动态图谱。进一步通过敲除和敲低DNA甲基化转移酶1(Dnmt1)降低甲基化水平,发现HSPC产生缺陷,说明Dnmt1对HSPC发育至关重要。随后,通过WGBS和RNA-seq联合数据分析,鉴定出DNA甲基化与转录水平呈现负相关的基因主要富集于血管发育相关通路,尤其是Notch信号通路相关基因;体内实验证明缺失Dnmt1后动脉内皮基因的表达上升。进一步研究发现,DNA甲基化修饰通过抑制Notch信号通路,降低动脉内皮基因表达,促进HSPC产生,而在Dnmt1缺失后,Notch相关基因甲基化降低,表达增强,进而导致Notch活性升高,抑制HSPC产生。


图1  Dnmt1介导的甲基化通过抑制Notch基因调控HSPC产生

综上所述,该研究使用多组学技术和功能实验评估了HSPC产生过程的整体DNA甲基化水平动态变化,证明Dnmt1通过抑制Notch信号通路调控HSPC产生(图1)。这一发现丰富了我们对体内HSPC产生机制的认识,为体外诱导获得可移植的造血干祖细胞提供新的思路。

该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划以及医科院创新工程等项目资助。该研究所用斑马鱼为来自国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心所提供的标准AB野生型品系。


参考文献
1. BERTRAND J Y, CHI N C, SANTOSO B, et al.Haematopoietic stem cells derive directly from aortic endothelium during development [J]. Nature, 2010, 464(7285): 108-11.
2. BOISSET J C, VAN CAPPELLEN W,ANDRIEU-SOLER C, et al. In vivo imaging of haematopoietic cells emerging from the mouse aortic endothelium [J]. Nature, 2010, 464(7285): 116-20.
3. GAMA-NORTON L, FERRANDO E,RUIZ-HERGUIDO C, et al. Notch signal strength controls cell fate in the haemogenic endothelium [J]. Nat Commun, 2015, 6(8510.
4. LIZAMA C O, HAWKINS J S, SCHMITT C E,et al. Repression of arterial genes in hemogenic endothelium is sufficient for haematopoietic fate acquisition [J]. Nat Commun, 2015, 6(7739.
5. BIRD A. DNA methylation patterns and epigenetic memory [J]. Genes Dev, 2002, 16(1): 6-21.
6. CEDAR H, BERGMAN Y. Programming of DNA methylation patterns [J]. Annu Rev Biochem, 2012, 81(97-117.
7. LUO C, HAJKOVA P, ECKER J R. Dynamic DNA methylation: In the right place at the right time [J]. Science, 2018,361(6409): 1336-40.
8. WANG L, LIU Z, LIN H, et al.Epigenetic regulation of left-right asymmetry by DNA methylation [J]. Embo j,2017, 36(20): 2987-97.
9. LIU X, JIA X, YUAN H, et al. DNA methyltransferase 1 functions through C/ebpa to maintain hematopoietic stem and progenitor cells in zebrafish [J]. J Hematol Oncol, 2015, 8(15.
地址:武汉市东湖南路7号中科院水生所; 电话:027-68780570; 网址:http://www.zfish.cn/; 邮箱:zebrafish@ihb.ac.cn
Copyright © 2012 - 2023 国家斑马鱼资源中心 版权所有
鄂ICP备05003091号-2  鄂公网安备42010602003695