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范德堡大学科学家发现首个在客户金属蛋白上装载锌的伴侣家族

作者:luojiao 发布时间:2022/6/28 16:05:26
缺锌与免疫缺陷、神经紊乱和癌症有关,是发展中国家第五大死亡风险因素,影响全球近50%的人口。这种微量元素作为一种结构或催化辅助因子对细胞中十分之一的蛋白质来说是必不可少的。然而,细胞对缺锌的反应仍然难以分析,因为尚不清楚锌是如何包含在蛋白质中的。

一项由范德堡大学(Vanderbilt University)科学家领导的研究发现了第一个进化保守蛋白家族,该家族可以陪伴锌与客户蛋白(client protein)结合。研究人员将锌金属伴侣蛋白命名为ZNG1(锌调节GTPase金属蛋白激活剂),与客户蛋白METAP1(锌金属蛋白酶蛋氨酸氨基肽酶1)相互作用,使锌包含在客户蛋白的自然构象中。METAP1从大约一半的新生儿蛋白质中去除第一个氨基酸,并在蛋白质的稳定性、成熟和定位中发挥重要作用。

“在金属生物学领域有一个巨大的空白,我们一直无法识别金属伴侣。这是值得注意的,因为如此多的蛋白质需要金属辅因子,”范德堡大学病理学、微生物学和免疫学教授、该论文的共同通讯资深作者Eric Skaar博士说。

这项研究于2022年5月17日发表在《Cell》杂志上,题为“锌调节GTPase金属蛋白激活剂1调节脊椎动物的锌稳态”。这些发现阐明了锌缺乏症的公共健康问题,并开辟了新的调查途径。

“这项研究确定了第一种锌金属伴侣蛋白,以及包裹锌的客户蛋白(METAP1)。金属伴侣及其与客户的相互作用从酵母到人类都是保守的,”该研究的共同第一作者,Caitlin Murdoch博士和Andy Weiss博士说,他们都是Skaar实验室的博士后研究员。

利用包括斑马鱼和小鼠在内的模型进行生化、结构、遗传和药理分析,研究人员证明了ZNG1蛋白在调节细胞内锌稳态方面的关键作用。Skaar说:“这是第一个被发现的将锌添加到其他蛋白质中的蛋白质。我们认为,这可能是人类应对严重的锌缺乏的最重要的监管策略之一,锌缺乏是世界上最重要的公共卫生问题之一。”

除了酵母双杂交筛选,团队使用ZNG1的人类、小鼠和斑马鱼同源物作为“诱饵”来识别客户METAP1, Skaar的团队还与共同通信的高级作者David Giedroc博士合作,和他的团队在印第安纳大学进行生化研究,以描述ZNG1和METAP1的相互作用,导致客户蛋白的激活。


图1 科学家发现了一个金属伴侣家族(ZNG1),可将锌转移到蛋白质上,并在维持锌的稳态和细胞完整性方面发挥重要作用。

“在这项研究中,利用CRISPR突变技术在斑马鱼和小鼠身上制备了新的遗传工具。在与David Giedroc及其研究团队的合作中,我们利用生化分析来测量从商业合成的多肽中释放的游离蛋氨酸,使我们能够在体外评估METAP1活性。利用这个实验,我们能够证明ZNG1通过GTP水解和锌依赖的方式促进METAP1活性,”Murdoch和Weiss说。

当ZNG1的两个等位基因在斑马鱼或小鼠体内丢失时,它们对饮食中的锌缺乏变得敏感,并显示出锌缺乏的迹象。线粒体功能障碍和细胞增殖减少。这些在动物模型中的观察结果与在缺锌人群中观察到的生长缺陷相吻合。

“我们认为,当人体缺乏锌时,ZNG1确保锌被输送到最重要的含锌蛋白质中,这打开了一个令人兴奋的生物学新领域,我们有这些调节因素通过金属植入控制许多不同的生理过程。”

Skaar实验室正在进行的实验继续寻找其他ZNG1客户蛋白,以了解ZNG1介导的锌转移如何影响客户蛋白和整体细胞功能。该团队还试图识别其他金属伴侣和辅助因素,以帮助锌转移到客户蛋白。
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