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华南理工大学徐进组揭示Csf1rb通过调控造血干祖细胞来影响定向造血的作用

作者:CZRC 发布时间:2022/8/16 3:00:00
造血干祖细胞(Hematopoietic Stem/Progenitor cell,HSPC)是脊椎动物定向造血(Definitive Hematopoiesis)发育的起点,由生血内皮细胞通过内皮-造血转化(Endothelial-to-hematopoietic transition, EHT)产生。HSPC在维持自身细胞库的同时,能补充更新所有类型的成熟血细胞,如红细胞,白细胞,血小板[1]。因此 HSPC 移植成为了治疗白血病,多发性骨髓瘤,再生性障碍贫血等众多血液相关疾病的重要手段[2]。然而造血干细胞移植依然面临由于 HSPC 数量不足导致移植治疗的高失败率的困境。在移植之前,诱导 HSPC 在体外扩增(ex-vivo expansion)将有希望获得足够数量的HSPC,而全面了解体内HSPC形成和自我更新(self-renewal)的分子机制是发展成熟的 HSPC 体外扩增方法并最终提高移植成功率的前提条件。

研究表明造血干祖细胞从产生到维持都受到内源性因子(intrinsic factors)和周围微环境(niche microenvironment)的综合调控, 其中内源性受体和微环境中的细胞因子相互作用尤其重要[3]。CSF1R(Colony-stimulating factor 1 receptor), 属于三型酪氨酸激酶受体家族[4]。在造血发育过程中,CSF1R是髓系细胞——特别是巨噬细胞——产生、增殖、分化以及生存的主要调控因子之一[5]。CSF1R对巨噬细胞的调控依赖于其分子配体 IL34 或 CSF1[6]。

近日,华南理工大学徐进教授和香港科技大学温子龙教授合作在Development上发表了题为“Csf1rb regulates definitive hematopoiesis in zebrafish”的研究论文。该研究揭示了CSF1R在斑马鱼中的一个同源蛋白Csf1rb通过调控造血干祖细胞来影响定向造血的作用。


该研究利用原位杂交技术发现,Csf1r在斑马鱼中的两个同源基因csf1racsf1rb在血细胞中的表达模式不同。其中,csf1ra更类似于哺乳动物中CSF1R的表达模式,即高度富集在髓系细胞中,而csf1rb却在生血内皮细胞和造血干祖细胞中高度表达。csf1rb的缺失在导致造血干祖细胞数量减少的同时,也会造成各种成熟血细胞——红细胞,髓系细胞,淋巴细胞——的缺损(图1)。


图1 斑马鱼中csf1rb 的缺失导致定向造血缺陷。

并且csf1rb缺失的成体肾脏造血细胞移植无法在runx1-/-免疫缺陷突变体中重塑造血(图2)。


图2 斑马鱼中csf1rb 的缺失成体肾脏造血细胞移植不能在runx1-/-免疫缺陷突变体中重塑造血。

在细胞学机制上,研究者发现Csf1rb能通过调控造血干祖细胞的增殖来维持造血干祖细胞的数量(图3)。


图3 斑马鱼中csf1rb的缺失导致造血干祖细胞增殖能力下降

令人意外的是,斑马鱼中Csf1r的配体,Csf1a,Csf1b,和Il34的功能缺失型实验以及功能获得型实验均对造血干祖细胞没有影响(图4),暗示它们不太可能通过Csf1rb调控定向造血,可能存在未知的细胞因子参与Csf1rb对造血干祖细胞的调控作用。


图4 斑马鱼中Csf1a,Csf1b,Il34的缺失性功能及获得性功能实验对造血干祖细胞没有影响。

综上,该研究在基因遗传水平上揭示了斑马鱼中Csf1r在调控造血干祖细胞中的新作用。

华南理工大学医学院博士后戴一梅和香港科技大学吴淑婷博士为论文共同第一作者,华南理工大学徐进教授和香港科技大学温子龙教授为论文通讯作者。研究涉及部分斑马鱼品系将保藏至国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心。

参考文献:
1. Jagannathan-Bogdan M, Zon LI. Hematopoiesis. Development. Oxford University Press for The Company of Biologists Limited; 2013 Jun;140(12):2463–7.
2. Tuthill M, Hatzimichael. Hematopoietic stem cell transplantation. SCCAA. Dove Press; 2010 Aug;3:105–13.
3. Wei Q, Frenette PS. Niches for Hematopoietic Stem Cells and Their Progeny. Immunity. Elsevier Inc; 2018 Apr 17;48(4):632–48.
4. Heldin CH, Lennartsson J. Structural and Functional Properties of Platelet-Derived Growth Factor and Stem Cell Factor Receptors. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013 Aug 1;5(8):a009100–0.
5. Stanley ER, Chitu V. CSF-1 Receptor Signaling in Myeloid Cells. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Jun 2;6(6):a021857–7.
6. Zelante T, Ricciardi-Castagnoli P. The yin-yang nature of CSF1R-binding cytokines. Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):717–9.
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