当前位置：首页 > 详细信息 王璐团队和刘峰团队合作揭示CSDE1通过Wnt信号通路参与造血干祖细胞产生
作者：CZRC 发布时间：2023/10/27 3:00:00
造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs）具有自我更新能力和多向分化潜能。HSPCs是由生血内皮细胞（hemogenic endothelial cells, HECs）通过内皮-造血转化（endothelial-to-hematopoietic transition, EHT）产生[1]。这一过程涉及细胞命运快速转变，如何精准并且快速地实现基因的选择性表达及信号的选择性传递至关重要。转录后调控 (post-transcriptional control)是指在基因转录起始后对转录产物所进行的调控，主要体现在对RNA的可变剪接、mRNA加帽加尾、RNA稳定性和选择性翻译等过程进行调控，实现遗传信息的选择性传递。然而目前关于脊椎动物造血产生过程中的转录后调控机制研究尚不完善。
转录后调控过程绝大多数由 RNA 结合蛋白（RBPs）参与介导。近年来，越来越多的证据表明转录后调控参与造血干细胞发育过程。冷休克蛋白CSDE1（cold shock domain containing E1）是一种RNA结合蛋白，分别在转录和转录后水平调控目标基因表达，参与调控神经发育、肿瘤发生以及红细胞发育等过程[2-4]。然而，CSDE1介导的转录后调控是否参与脊椎动物造血过程尚不清楚。
近期，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王璐研究组与中国科学院动物研究所刘峰课题组合作在Development杂志在线发表了题为“The RNA-Binding Protein CSDE1 Promotes Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Generation via Translational Control of Wnt Signaling”的研究论文，揭示了RBP分子CSDE1所介导的转录后调控在HSPC产生过程中的关键作用。
首先，为了探究转录后调控是否参与造血干祖细胞产生，研究人员利用已发表的斑马鱼和人造血干细胞产生阶段的单细胞转录组数据进行了初步分析[5, 6]，结果发现多个转录后调控过程，如 RNA 稳定、翻译等过程相关基因显著富集于生血内皮细胞中，暗示转录后调控形式可能参与造血干祖细胞产生过程。随后，研究人员发现RBP蛋白Csde1编码基因csde1在斑马鱼造血组织中高表达，双荧光原位杂交显示其与血管内皮基因kdrl以及造血干细胞基因cmyb具有共定位。为了进一步探究csde1的功能，研究人员构建了敲除csde1基因的斑马鱼突变体模型，同时结合使用反义寡核苷酸（Morpholino）基因敲降技术，发现csde1缺失会导致HSPC产生缺陷，而过表达人源CSDE1能够回救这一表型，证明Csde1可以调控HSPC产生。进一步的RNA-seq、RIP-seq分析及功能实验结果发现，Csde1直接结合Wnt信号通路的关键组分β-catenin编码mRNA（ctnnb1），调控β-catenin的蛋白翻译，从而影响Wnt信号通路活性，调控HSPC产生过程。
图1 Csde1介导的转录后调控参与HSPC产生过程
图1 Csde1介导的转录后调控参与HSPC产生过程
综上所述，该研究鉴定了一个重要的转录后调节因子Csde1，证明其调控β-catenin蛋白翻译，影响Wnt信号活性，从而调控HSPC产生（图1）。这一发现丰富了我们对转录后调控在体内HSPC产生机制的认识，并为指导体外诱导获得有功能的HSPC提供了新的见解。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王璐研究员和中国科学院动物研究所刘峰研究员为共同通讯作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）助理研究员李颖博士和博士生李璨为共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、天津自然科学基金以及医科院创新工程等项目资助。
参考文献：
1. Laurenti, E. and B. Gottgens, From haematopoietic stem cells to complex differentiation landscapes. Nature, 2018. 553(7689): p. 418-426.
2. Moore, K.S., et al., Csde1 binds transcripts involved in protein homeostasis and controls their expression in an erythroid cell line. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 2628.
3. Wurth, L., et al., UNR/CSDE1 Drives a Post-transcriptional Program to Promote Melanoma Invasion and Metastasis. Cancer Cell, 2016. 30(5): p. 694-707.
4. Guo, H., et al., Disruptive variants of CSDE1 associate with autism and interfere with neuronal development and synaptic transmission. Sci Adv, 2019. 5(9): p. eaax2166.
5. Xia, J., et al., Activation of lineage competence in hemogenic endothelium precedes the formation of hematopoietic stem cell heterogeneity. Cell Res, 2023. 33(6): p. 448-463.
6. Calvanese, V., et al., Mapping human haematopoietic stem cells from haemogenic endothelium to birth. Nature, 2022. 604(7906): p. 534-540.