杜久林团队发现血流调节大脑周细胞发育

2024年1月4日，Cell Reports杂志在线发表了题为“Piezo1-dependent regulation of pericyte proliferation by blood flow during brain vascular development”的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）杜久林课题组完成。该工作中，研究人员创建了在体标记大脑周细胞的斑马鱼模型，系统地探究了胚胎早期大脑周细胞的动态发育过程，发现血流对周细胞入脑后的分裂具有显著促进作用，并阐明了这一过程依赖于血管内皮细胞表达的机械敏感性离子通道Piezo1及其下游的Notch信号。

研究人员利用斑马鱼作为模式脊椎动物，通过CRISPR/Cas9基因敲入技术构建了特异性标记周细胞的在体研究模型。通过在体长时程连续成像，发现大脑周细胞最早来源于脑周血管上的前体细胞，迁移入脑后在脑内进行分裂，这是脑内周细胞数目增长的主要方式。通过药理学手段改变血流速度，发现血流能够促进脑血管上周细胞的分裂，进而增加其在血管上的覆盖密度。进一步地，研究人员发现，血管内皮细胞上表达的机械敏感性阳离子通道Piezo1感应血流变化，介导了血流对周细胞分裂的调节。

血流的作用是如何从血管内皮细胞传递到周细胞的呢？研究人员发现，Piezo1的激活显著提高了血管内皮细胞中的Notch信号水平。特异性增强或抑制血管内皮细胞的Notch信号，分别会导致大脑周细胞分裂速率的上调或下调。在血管内皮细胞Notch信号被抑制的情况下增加血流速度或者提高Piezo1活性，均无法再引起脑血管上周细胞密度发生明显的变化，这表明血管内皮细胞内在的Notch信号作为Piezo1的下游介导了血流对大脑周细胞分裂的调节。此外，通过特异性增强或抑制血管内皮细胞中Notch信号的向外传递，研究人员进一步提供了血管内皮细胞中Notch信号可以直接激活周细胞中的Notch信号进而促进周细胞分裂的证据。

该研究揭示了血流调控脑血管发育的新机制，为进一步研究大脑周细胞的发育提供了新的视角。同时，对于正在努力寻找治疗神经系统疾病方法的研究人员来说，这一发现可能提供新的干预策略。例如，通过上调血管内皮细胞中Piezo1活性或者Notch信号强度，有助于促进周细胞的增殖，从而改善脑血管功能，有利于阿兹海默症、血管性痴呆、脑卒中等疾病患者脑功能的恢复。

杜久林研究员与李佳副研究员为本论文的通讯作者，博士后訾化星为本论文的第一作者，助理研究员彭小兰参与了该课题中的斑马鱼在体动态成像实验，研究生解天意、刘亭亭博士、李红羽博士和卜纪雯对课题中涉及的重要斑马鱼品系的制作做出了重要贡献；此外，温州医科大学附属浙江省台州医院麻醉科的曹建斌参与了该课题的药理学实验；中国科学院脑智卓越中心光学平台提供了重要技术支持。该研究获得了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、SA-SIBS优秀人才奖励基金和中科院青促会的资助。