当前位置：首页 > 详细信息 周建峰团队揭示VBP1通过调节TCF/LEFs蛋白调控Wnt/β-catenin信号通路
作者：luojiao 发布时间：2021/4/1 12:00:00撰文 | 荣小至，张海峰
图1 VBP1作用于转录因子TCF/LEF层次抑制Wnt/β-catenin信号通路活性
图2 降低VBP1表达会导致Wnt/β-catenin信号通路活性降低
图3 过量表达或干扰VBP1表达均会促进转录因子TCF7L2与pVHL的结合
Wnt/β-catenin信号通路是生物体重要的调控通路之一，其在胚胎发育、成体稳态和干细胞自我更新等方面发挥多种调控作用。Wnt通路主要包括Wnt配体、跨膜受体和共受体、胞内调控因子、核内转录因子，以及细胞内外众多激活和抑制因子。在该通路中核内转录因子TCF/LEF家族成员发挥关键作用。转录因子TCF/LEFs既能招募阻遏因子抑制Wnt靶基因转录，也能与效应因子β-catenin结合启动Wnt靶基因表达。然而，与效应因子β-catenin的翻译后调控相比，对TCF/LEFs家族成员的翻译后调控目前所知甚少。 解析TCF/LEFs的翻译后调控，对完善了解Wnt/β-catenin信号通路有重要意义，也进一步拓展对核内转录因子调控模式的认识。 2020年10月，中国海洋大学医药学院周建峰研究团队在Journal of Biological Chemistry杂志发表题为“VBP1 modulates Wnt/β-catenin signaling by mediating the stability of the transcription factors TCF/LEFs”的研究论文。论文综合利用体外培养细胞系和斑马鱼胚胎模型，揭示了VBP1（pVHL结合蛋白1）通过调节TCF/LEFs蛋白稳定性发挥调控Wnt/β-catenin信号通路作用。
图1 VBP1作用于转录因子TCF/LEF层次抑制Wnt/β-catenin信号通路活性
前期报道pVHL蛋白负调控Wnt/β-catenin信号通路，VBP1作为pVHL的结合蛋白, 是否调控Wnt/β-catenin信号通路并不清楚。利用体外培养细胞系和斑马鱼胚胎模型，发现过量表达或者干扰VBP1的表达均会降低Wnt/β-catenin信号通路活性。进一步分析VBP1与Wnt/β-catenin信号通路核心成员在体外培养细胞系和斑马鱼胚胎中的遗传互作，证明抑制作用发生在转录因子TCF/LEF层次 (图1，2)。
图2 降低VBP1表达会导致Wnt/β-catenin信号通路活性降低
进一步实验显示无论过量表达还是干扰VBP1的表达均会促进转录因子TCF/LEF蛋白酶体降解。在pVHL蛋白缺陷的ccRCC肾癌细胞中，VBP1对转录因子TCF/LEF的降解作用缺失。然而在pVHL正常细胞系中无论过量表达还是干扰VBP1的表达均会促进转录因子TCF/LEF与pVHL的结合(图3)。表明VBP1通过pVHL调节TCF/LEFs蛋白稳定性来调控Wnt/β-catenin信号通路活性。
图3 过量表达或干扰VBP1表达均会促进转录因子TCF7L2与pVHL的结合
该研究综合利用体外培养细胞系和斑马鱼胚胎各自和互补的优势，对VBP1蛋白如何调节TCF/LEFs蛋白稳定性来调控Wnt/β-catenin信号通路活性进行了较为系统的分析，促进对该信号通路转录因子蛋白稳定性调控模式的认识，对信号通路活性输出的调控方式提出了新的见解。
中国海洋大学的研究生张海峰和荣小至副教授为论文的共同第一作者，周建峰教授和荣小至副教授为论文的共同通讯作者。