当前位置：首页 > 详细信息 何建波/罗凌飞课题组合作发现肝脏响应饥饿应激的重要调控因子FTCD及其作用机制
作者：luojiao 发布时间：2021/12/31 10:00:00
肝脏是最重要的消化器官之一，也是许多生理过程的关键枢纽。当机体处于饥饿状态时，肝脏会启动一系列代谢活动，如使肝糖原转化成葡萄糖、启动糖异生、促进生酮作用、并缩小肝细胞体积等来响应应激。而肝脏的能量代谢受到严格控制，如果出现异常，则会造成机体能量紊乱，并常伴有肝脏肿大，甚至导致肝功能衰竭和死亡。mTORC1（哺乳动物雷帕霉素复合物靶蛋白1）信号是细胞感知能量水平并进行调控的最重要信号通路之一，它通过调控细胞大小、基因转录、蛋白质合成、自噬和核糖体等多种功能，来调节机体的能量稳态。在饥饿状态下，肝细胞中的mTORC1信号降低，细胞内的合成代谢降低、分解代谢增加，以此来维持肝细胞的能量稳态。然而，在饥饿状态下参与下调mTORC1信号的关键因子还不明确。
西南大学何建波与罗凌飞课题组合作，发现饥饿状态下肝细胞中下调mTORC1信号的关键因子亚氨基转移酶环化脱氨酶（FTCD）并揭示其作用机制，该研究以”Formimidoyltransferase cyclodeaminase prevents the starvation-induced liver hepatomegaly and dysfunction through downregulating mTORC1”为题于近日在线发表于PLoS Genetics。
通过斑马鱼ENU正向遗传诱变筛选，鉴定了一个在饥饿状态下肝脏肿大的突变体，命名为liver-huck（lvh）。lvh的单个肝细胞在饥饿状态下比野生型大4倍左右，进而导致整个肝脏肿大。随着饥饿时间的延长，lvh的肝脏逐渐丧失功能并致死；而在正常喂食情况下，lvh没有明显表型，能够存活到成年并正常繁殖。通过基因定位克隆和CRISPR-Cas9进一步证明该突变体表型为FTCD基因突变所致。
为进一步揭示FTCD在饥饿状态下的作用机制，研究人员通过遗传学、细胞生物学和分子生物学实验，发现lvh突变体中肝细胞mTORC1信号在饥饿状态下持续激活，而抑制mTORC1信号后能够回救lvh在饥饿状态下肝肿大表型及肝功能。在人细胞系中敲降FTCD后，饥饿诱导下细胞内mTORC1信号下游pRS6蛋白水平仍然高表达，这些数据证明饥饿状态下FTCD是肝细胞中下调mTORC1信号的关键因子，并且从斑马鱼到人细胞系中具有一定保守性。
FTCD基因突变会导致谷氨酸甲酰亚胺转移酶缺乏症，该疾病是一种常见的先天性叶酸代谢缺陷症，但大多数患者无临床症状。该研究不仅发现FTCD具有调控肝细胞mTORC1信号来响应饥饿的新功能，也暗示饥饿条件下FTCD缺乏症患者可能存在潜在的肝脏疾病风险。
西南大学发育生物学与再生医学研究中心何建波教授和罗凌飞教授为本论文共同通讯作者，张文峰博士为论文第一作者。该研究涉及的斑马鱼品系，将保藏至国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心。