当前位置：首页 > 详细信息 瑞金医院叶静组发现斑马鱼zfTRF2基因在神经发育与衰老中存在非端粒依赖性途径
作者：luojiao 发布时间：2022/2/22 11:00:00
在诸多潜在的衰老驱动因素中，只有端粒不断缩短是目前唯一已知的遵循发育程序调控的时钟规律，驱动细胞衰老。端粒核心保护蛋白TRF2在维护端粒长度、空间结构和基因组稳定功能中有重要作用。由于Trf2基因敲除小鼠模型胚胎致死，TRF2体内的生物学功能知之甚少。斑马鱼端粒长度比小鼠更接近人类（斑马鱼10-12kb；人类8-12kb; 小鼠20kb），和小鼠相比，斑马鱼的体细胞和人类体细胞一样不存在端粒酶活性。这两大优点体现了斑马鱼是比小鼠更理想的端粒生物学和端粒损伤相关疾病的研究模型，然而至今几乎所有的端粒相关体内研究都以小鼠作为基础动物模型。
近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院老年医学中心叶静教授团队联合法国蔚蓝海岸大学衰老与肿瘤研究所Eric Gilson教授团队研究报道了斑马鱼zfTRF2基因在神经发育与衰老中存在非端粒依赖性途径。该工作以“The non-telomeric evolutionary trajectory of TRF2 in zebrafish reveals its specific roles in neurodevelopment and aging”为标题发表于Nucleic Acids Research杂志。研究发现TRF2缺失纯合子的斑马鱼表现为神经特异性的发育障碍以及衰老表型。为了研究TRF2缺乏诱导的DNA损伤反应（DDR）是否与神经发育异常有关，作者构建了受哺乳动物TRF2抑制调控的关键DDR信号激酶ATM的基因敲除鱼系，发现依赖于ATM的DDR激活仅部分导致TRF2缺失斑马鱼的神经发育障碍，表明zfTRF2在神经发育过程中具有不依赖于DDR的功能。这一结果提示TRF2在神经发育及衰老中存在非端粒依赖性途径。
作者进一步高通量筛选出TRF2缺失胚胎中表达下降的两个神经发育关键基因snap25a和ppp2r2c，通过表达回补实验证明了zfTRF2缺失下调ppp2r2c和snap25a等特定神经基因网络，以一种与DDR无关的方式影响神经发育。与此同时，作者还通过不同神经细胞类型（神经元，神经干及神经胶质）特异性启动子回补TRF2表达，揭示了在神经发育过程中zfTRF2在GFAP阳性细胞中发挥特定作用。
这项工作揭示了斑马鱼作为一个宝贵的模型来理解进化和端粒保护蛋白的多功能，特别是它们在发育过程中的作用。此前，对于TRF2蛋白的体内研究受限于TRF2敲除小鼠的胚胎期致死性（E13.5d）,该项研究通过斑马鱼胚胎发育期透明可见等诸多有利于发育研究的特性，揭示了TRF2缺失可导致非端粒依赖性的神经发育相关基因表达异常。
叶静教授和Eric Gilson教授为本文通讯作者，应亦林博士，胡雪菲博士和韩鹏博士生为本文共同第一作者。该课题组长期从事端粒与衰老相关研究。据悉，该研究涉及的斑马鱼品系，将保藏至国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心。