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同济大学尹大强/徐挺组发现多溴二苯醚影响斑马鱼仔鱼视锥细胞图示化发育的新机制

作者:luojiao 发布时间:2022/4/22 10:00:00
多溴二苯醚(PBDEs)是曾经使用最广泛的溴代阻燃剂。虽然商用五溴、八溴和十溴二苯醚早已被列入斯德哥尔摩公约,在世界各地的大部分产业中被禁止生产使用,但由于其化学稳定性,现在依旧能在多种环境介质中被广泛检出。甲状腺激素干扰效应和神经发育毒性是已知的PBDEs典型毒性效应,且甲状腺干扰也被认为是PBDEs神经发育毒性的重要机制。视觉发育和功能损伤是近年来逐渐得到关注的一类PBDEs神经毒性终点,而视觉系统中的光感受细胞(视杆和视锥细胞)又对PBDEs暴露的响应最为活跃,不过目前该过程相关的致毒机制尚不明晰。
 
2022年4月13日,同济大学尹大强、徐挺课题组在环境科学领域权威期刊Environmental Science & Technology在线发表题为“BDE-99 Disrupts the Photoreceptor Patterning of Zebrafish Larvae via Transcription Factor six7”的研究论文,揭示了转录因子six7在一种五溴二苯醚(BDE-99)诱导的斑马鱼仔鱼视锥细胞图式化发育异常中的重要作用,提出了全新的PBDEs视觉毒性效应的机制解释。


在该项研究中,作者对斑马鱼仔鱼进行了为期5天的BDE-99暴露(表观浓度分别为5和50 μg/L)。结果表明,50 μg/L 的BDE-99显著抑制了仔鱼的趋光行为和眼动反应,但并未影响其游动能力,表明BDE-99对于仔鱼的感光功能有显著的损伤效应。通过组织病理学和生物化学手段,发现光感受细胞,特别是视锥细胞,是BDE-99的主要作用靶点(图1)。


图1 BDE-99对斑马鱼仔鱼的视觉损伤效应

进一步探究BDE-99对仔鱼的视锥细胞发育和色觉感知功能的影响,作者发现BDE-99仅诱导长波视蛋白opn1lw1(吸收波长值最大的亚型)的表达而抑制其他视蛋白的表达,且这一规律也体现在仔鱼的色觉感知功能上。考虑到甲状腺激素(TH)信号正是opn1lw1表达的必要诱导因子,作者开展了甲状腺素T3暴露的阳性对照试验,发现BDE-99对仔鱼视蛋白表达和色觉感知的影响作用和T3的效应高度相似。然而,使用甲状腺素受体拮抗剂的挽救实验并非能完全挽救BDE-99的损伤作用(特别是中波视蛋白),表明还可能存在其他调控因子参与BDE-99诱导的视锥细胞图式化发育异常(图2)。


图2 BDE-99对斑马鱼仔鱼视锥细胞图式化发育的影响及TH信号在其中的作用

辐鳍鱼特异的转录因子six7是调控斑马鱼中波长视蛋白的关键因子,而BDE-99可以显著抑制six7的表达且这种抑制效应无法被甲状腺素受体拮抗剂挽救。通过构建six7敲降(six7 KD)和six7过表达(six7 tg)斑马鱼模型的验证实验,作者发现BDE-99无法再影响six7 KD斑马鱼的中长波段视蛋白表达,证明了six7在BDE-99干扰视蛋白表达过程中的必要作用。同时,six7功能的沉默会放大T3对于opn1lw1的诱导作用,表明了six7对于TH信号可能起拮抗作用。结合six7过表达可以在一定程度上缓和BDE-99对长波视蛋白的影响,作者推论BDE-99对于opn1lw1的影响作用可能是来源于BDE-99对six7的抑制,进而解放了TH信号的作用(图3)。因此,BDE-99对于仔鱼视锥细胞图式化发育的影响主要是通过直接抑制six7来发挥作用。


图3 six7在BDE-99诱导的斑马鱼仔鱼视锥细胞图式化发育发育异常中的作用

综上所述,该研究首次明确了six7在BDE-99发挥视觉毒性中的作用,为理解PBDEs对斑马鱼的视觉损伤机制提供了全新的视角,并揭示了斑马鱼光受体细胞图式化过程中两种调控因子six7和TH信号之间潜在的相互作用。同济大学环境科学与工程学院的徐挺副研究员该论文的通讯作者,同济大学环境科学与工程学院的博士生魏晟为该论文的第一作者。据悉,该研究所用斑马鱼为来自国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心所提供的标准野生型品系。

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