当前位置：首页 > 详细信息 西南大学李礼和罗凌飞组合作揭示丙氨酰tRNA合成酶通过Nrf2调控神经细胞存活以及神经发生
作者：luojiao 发布时间：2022/8/23 10:00:00
神经退行性疾病严重危害人类健康，神经发生缺陷是导致神经退行性疾病发生发展的重要因素之一。神经发生源于神经干祖细胞的增殖及分化，蛋白质的有效合成和稳态在此过程尤为关键[1]。20种氨基酰tRNA合成酶（AARS）催化氨基酸精确结合对应的tRNA，是确保蛋白准确合成的首要步骤。AARS功能异常导致蛋白合成缺陷，由此引发内质网压力(ER stress)在多种神经发生受损和神经退行性疾病发生中扮演重要角色[2]。
在Charcot-Marie-Tooth 2N型（一种常染色体显性遗传性轴突神经病变）人群中，已经发现丙氨酰tRNA合成酶 (AARS1) 的11种错义突变[3-5]。同时，Aars1sti/sti突变体小鼠表现出显著的小脑浦肯野细胞丢失。这一系列症状是由于以Aars1为代表的AARS功能缺陷引起的未折叠蛋白反应（UPR）以及过度的ER stress导致神经细胞凋亡，从而加速神经退行性疾病的发生发展。但相关的机制仍不清楚[2, 6]。
近日，西南大学、中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼研究员和西南大学罗凌飞教授合作在Development上以Research Article发表了题为“Nrf2 dictates the neuronal survival and differentiation of embryonic zebrafish harboring compromised alanyl-tRNA synthetase”的研究论文。该研究揭示了丙氨酰-tRNA合成酶受损导致ER stress并通过Nrf2调控神经细胞存活以及神经发生。该研究被选为亮点工作(Research Highlight)。
本研究通过正向遗传筛选获得了一个早期神经细胞发育显著缺陷的aars1突变体斑马鱼。该突变体的神经发生受损源于富集表达aars1的神经组细胞（NPC）大量凋亡。机制探索表明aars1功能缺陷导致异常蛋白积累引起过度UPR，并由此引发强烈的ER stress及PERK信号轴，最终导致NPC凋亡和神经发育缺陷。
进一步研究揭示NRF2的同源因子nfe2l2b，而非nfe2l2a，在aars1突变体的神经细胞中特异性上调。有意思的是nfe2l2b突变体纯合子能够存活且没有明显的发育缺陷，但相较于aars1单突变体，aars1;nfe2l2b双突变体可显著增加神经细胞存活并缓解神经发生缺陷症状。PERK信号通过两条途径调控nfe2l2b。一方面，Chop作为PERK的下游效应因子通过转录调控nfe2l2b的表达。另一方面nfe2l2b可被PERK磷酸化。磷酸化的nfe2l2b可有效入核靶向p53来调控NPC凋亡。该工作确立了nfe2l2b在UPR反应中可作为促凋亡信号的执行者，扩展了对tRNA合成酶缺陷导致的神经发生异常和神经退行性疾病发生发展调控机制的理解。
图1 工作模型：氨酰-tRNA合成酶异常引发错误折叠蛋白积累，导致过度ER stress，通过PERK-Nfe2l2b-P53信号轴，最终使得神经前体细胞（NPC）凋亡并损害神经发生。
图1 工作模型：氨酰-tRNA合成酶异常引发错误折叠蛋白积累，导致过度ER stress，通过PERK-Nfe2l2b-P53信号轴，最终使得神经前体细胞（NPC）凋亡并损害神经发生。
西南大学博士研究生金彬彬，硕士生谢丽琴为论文共同第一作者。中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼研究员和西南大学罗凌飞教授为论文通讯作者。重庆邮电大学赵从健教授参与研究并给予指导。
参考文献：
1. Mohammad, L., et al., Protein Synthesis and Translational Control in Neural Stem Cell Development and Neurogenesis, in The Oxford Handbook of Neuronal Protein Synthesis, W.S. Sossin, Editor. 2021, Oxford University Press. p. 0.
2. Lee, J.W., et al., Editing-defective tRNA synthetase causes protein misfolding and neurodegeneration. Nature, 2006. 443(7107): p. 50-55.
3. Simons, C., et al., Loss-of-function alanyl-tRNA synthetase mutations cause an autosomal-recessive early-onset epileptic encephalopathy with persistent myelination defect. Am J Hum Genet, 2015. 96(4): p. 675-81.
4. McLaughlin, H.M., et al., A recurrent loss-of-function alanyl-tRNA synthetase (AARS) mutation in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 2N (CMT2N). Hum Mutat, 2012. 33(1): p. 244-53.
5. Motley, W.W., et al., A novel AARS mutation in a family with dominant myeloneuropathy. Neurology, 2015. 84(20): p. 2040-7.
6. Vo, M.N., et al., ANKRD16 prevents neuron loss caused by an editing-defective tRNA synthetase. Nature, 2018. 557(7706): p. 510-515.